No arhīva datiem ir zināms, ka slimnīca tika atvērta 1924.gada 26.oktobrī. Sākumā tā tika izvietota koka ēkās, taču drīz tās kļuva par šaurām un slimnīca tika pārcelta uz trīsstāvu ēku slimnīcas korpusos. Pirmajā slimnīcas pastāvēšanas gadā slimnīcā atradās 54 pacienti, bet pēc 10 gadiem, tas ir 1934.gadā, Daugavpils Valsts psihoneiroloģiskā slimnīca tika uzskatīta par pašu lielāko slimnīcu Latvijā, tajā ārstējās 658 pacienti. Tie bija pārsvarā maksātnespējīgi sociāli bīstami pacienti. Slimnīcā strādāja 7 ārsti, 14 medmāsas, 64 sanitāri un 56 aprūpētāji. Slimnīcā bija 13 nodaļas, tajā skaitā arī bērnu nodaļa. 10 gadu laikā no slimnīcas tika izrakstīti 2308 pacienti, t.i. divas reizes mazāk nekā izrakstīto pacientu skaits gada laikā mūsdienās, taču letalitāte bija 13,1%, kas ir 10 reizes vairāk nekā mūsdienās. 58,6% tika izrakstīti no slimnīcas ar nozīmīgām garīgās veselības stāvokļa uzlabošanās pazīmēm, daudzi pacienti izveseļojās pilnībā. Tika reģistrēti 4326 personāla nelaimes gadījumi, aprūpējot pacientus, tai skaitā 117 nelaimes gadījumi, kas bija saistīti ar ārstiem. Pašlaik, kā zināms, šie gadījumi ir reti. Interesanti atzīmēt, ka minētajos gados slimnīcā uzskaitīja sāls patēriņu, produktu daudzumu, kas tika izmantots ēdināšanai. Tā 10 gadu laikā slimnīca izmantoja ēdināšanai 20325 kg sāls. 1941.gadā slimnīca tika likvidēta, un 760 pacienti, tai skaitā 60 bērni, tika nošauti Aglonā.
1946.gada 4.decembrī slimnīca tika atvērta vēlreiz, kā Republikāniskā psihiatriskā slimnīca ar 300 gultas vietām un 190 apkalpojošā personāla vienībām, tai skaitā 14 ārstiem, 33 medmāsām, 86 sanitāriem.
1924.g. 26.oktobris - atvērta Daugavpils psihiatriskā slimnīca
1941.g.- slimnīca tiek pārvietota uz Aglonu
1946.g. - atjaunota slimnīcas darbība kā republikāniskā psihiatriskā slimnīca ar 300 gultas vietām un 190 apkalpojošā personāla vienībām, t. sk. 14 ārstiem, 33 medmāsām, 86 sanitāriem
1953.g. - mainīts iekšējais telpu plānojums
1955.g. - uzcelta jauna virtuve
1955.g. - atvērta slimnīcas bibliotēka
1958.g. - pašu spēkiem tiek uzcelta veļas mazgāšanas ēka, labiekārtots parks, dārzs, uzceltas siltumnīcas, noasfaltēta teritorija
1961.g. - uzsākta slimnieku rehabilitācija
1962.g. - ārstniecisko ražošanas darbnīcu atvēršana
1963.g. - dibināta dispansera nodaļa
1968.g. - pirmo reizi republikā vienā no slimnīcas nodaļām tika ieviests atvērto durvju režīms
1972.g. - dienas stacionāra atvēršana
1978.g. - tika organizēts rehabilitācijas centrs
1986.g. - slimnīcas vajadzībām tiek pievienots 2.korpuss, notiek nodaļu reorganizācija un paplašināšana, atver jaunas nodaļas
1989.g. - tika organizēts geriatriskais centrs, kā arī tika atvērta 10.nodaļa, kur tika piedāvāti maksas aprūpes pakalpojumi
1996.g. - atvērta bērnu nodaļa un dienas aizņemtības centrs
2000.g. - VSIA„DPNS" klīniski diagnostiskā laboratorija saņēma pirmo Latvijas Republikas Veselības ministrijas sertifikātu
2005.g. - dispansera nodaļa tika sertificēta un saņēma pirmo sertifikātu Republikā šāda tipa iestādēm
2006.g. - uzbūvēts 3. korpuss, kurā atklāj sociālās aprūpes un sociālās rehabilitācijas institūciju
2007.g. - atvērts 4. korpuss
2008.g. 22. decembrī un 2009. g. 10. decembrī pabeigta 1. korpusa un 2. korpusa renovācija
2008.g. - slimnīcas garāžu renovācija
2010.g. - jaunās Ambulatorās psihiskās veselības aprūpes nodaļas ēkas atvēršana
2011.g. – jaunā pārtikas bloka atklāšana
2011.g. – grāmatvedības ēkas, veļas mazgātavas un laboratorijas renovācija
2011.g. - Daugavpils psihoneiroloģiskās slimnīcas laboratorija saņēma „Quality Control Service"sertifikātu
2011.g. - Rehabilitācijas nodaļas ēkas renovācija
2012.g. - Labklājības ministrijā reģistrētas Darbnīcas pacientu nodarbinātībai ar garīgās veselības traucējumiem
2012.g. - slimnīca saņēma Kvalitātes vadības balvu
2013.g. - slimnīca ieguva Gada balvu medicīnā nominācijā „Gada slimnīca"
2014.g. - slimnīca par ilggadēju, godprātīgu un radošu darbu saņēma Daugavpils pašvaldības Gada balvu un novērtējumu ZELTA LILIJA nominācijā VESELĪBAS APRŪPE UN SOCIĀLĀ PALĪDZĪBA”